당뇨병 치료제 - SGLT-2 억제제 총정리

서론

 

phlorizin

1835년에 사과나무의 뿌리껍질에서 비특이적 SGLT1와 SGLT2 억제제인 phlorizin이 처음으로 분리되었는데

이것이 당뇨를 유발하여 혈당을 감소시키고 인슐린감수성을 정상화시킨다고 알려졌습니다. 문제는 경구로 투여하였을때  흡수율이 낮고 위장관에 있는 SGLT1도 같이 억제하기 때문에 glucose-galactose 흡수이상과 설사를 유발하여 당뇨병 치료제로 사용되기에는 부적절하였습니다

 

이러한 단점을 보완하기 위해 SGLT2에 대한 특이성이 높은 억제제 를 개발하였고 주요 SGLT-2 억제제는 다음과 같습니다 

• Dapagliflozin 
• Empagliflozin
• Ertugliflozin
• Ipragliflozin

신장이 정상적인 포도당 항상성에 미치는 영향

 

신장은 주로 세가지 기전으로 인체의 포도당 항상성에 영향을 미칩니다

• 포도당을 생합성하여 혈액 속으로 내보냄 (gluconeogenesis),
• 혈액 속 포도당을 신장에서 에너지로 이용 (glucose utilization) 
• 사구체에서 여과된 포도당을 재흡수 (glucose reabsorption)

신장의 포도당 재흡수(renal glucose reabsorption)

정상적으로 신장에서는 하루에 약 180 g 정도의 포도당이 사구체를 통해 여과됩니다. 정상인에서는 여과된 거의 모든 포 도당이 재흡수되어 소변에서는 포도당이 검출되지 않지만 당뇨병 환자에서는 포도당이 검출됩니다

포도당항상성에서는  신장의 이 재흡수 기능이 가장 중요한데,  근위세뇨관에 있는 sodium-glucose co-transporters (SGLT1과 SGLT2)가 주로 담당합니다. 

 

	SGLT1	SGLT2
발현 위치	주로 소장에 분포하나 신장에도 발현	신장, 사구체와 가까운 세뇨관에 분포
기질	포도당, 갈락토오스	포도당
포도당 수송	낮음	높음
기능	장의 포도당과 갈락토오스 재흡수, 신장의 포도당 재흡수	신장의 포도당 재흡수 (약 90% 담당)

 

포도당 흡수는 신장에만 주로 발현되는 SGLT2가 90%를 담당하고  소장과 신장에 같이 발현되는 SGLT1이 10%를 담당합니다. 정상인 대비 당뇨병 환자에서 신세뇨관의 포도당 재흡수가 증가되어 있는데, 정상인보다 SGLT의 발현이 증가된 것이 원인으로 여겨지고 있습니다

SGLT2 억제제 작용기전

 

Dapagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin, Ipragliflozin 와 같은 약물들은 근위세뇨관에 위치한 SGLT2를 차단하여 소변으로 포도당 배설을 증가시킴으로써 혈당을 감소시킵니다. 

• 이러한  효과는 인슐린 작용과 무관하므로 저혈당의 위험성이 적습니다
• 그리고 남아있는 인슐린 분비능이나 인슐린 저항성 상태와 무관하게 혈당 감소 효과를 보이므로  중등도나 중증 만성신질환을 동반한 경우를 제외하고 모든 단계의 2형 당뇨병에서 사용할 수 있습니다

SGLT2 억제제는 심혈관계 합병증과 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시킨다고 알려졌습니다. 또한  혈청 크레아티닌 감소, 알부민뇨 감소, 신질환으로 인한 사망 감소와 같은 신장 합병증의 진행 억제에도 효과를 보였습니다. 

이러한 심장과 신장에 대한 보호 효과는 혈당 조절 효과와는 무관한 것으로 생각됩니다

 

 

 

심혈관계 혜택 입증

 

3개의 주요 심혈관계 결과 임상 시험(CVOT)인,

EMPAREG OUTCOME /CANVAS /DECLARE-TIMI 58 에서 모두 뚜렷한 심혈관계 이득이 보고되었습니다

 

EMPA-REG OUTCOME 

- Empagliflozin은 주요 심혈관계 이상반응 (MACE: 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색증 또는 비치명적 뇌졸중)을 14% 감소시켰고, 심혈관계 사망의 위험을 38% 감소시켰으나, 죽상경화성 심혈관사건에 대해서는 유의한 효과를 보이지 못했습니다.

-모든 원인으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원(hospitalization for heart failure, HHF)도 각각 32%와 35%의 위험 감소를 보였습니다

- EMPA-REG OUTCOME 연구의 사후 분석(post hoc analysis)에서 empagliflozin 은 심부전이 있는 환자(10.1%)뿐만 아니라 없는 환자에서도 심부전으로 인한 입원의 감소, 모든 원인으로 인한 사망률과 심혈관 사망률을 유의하게 감소시켰습니다.

 

 

CANVAS

-Canagliflozin 투여군에서 MACE가 14% 감소하였습니다

-모든 원인으로 인한 사망과 심혈관계 관련 사망 위험이 유의하게 감소하지는 않았으나, 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험 감소가 유의하게 나타났습니다(33%)

 

DECLARE-TIMI 58

-죽상경화성 심혈관질환을 동반하고 있거나 여러 심혈관질환 위험인자들을 가지고 있는 2형 당뇨병 환자들(17,000명 이 상)을 대상으로 약 4년의 추적관찰 기간 동안 dapagliflozin은 대조군에 대비  MACE에서 유의한 차이를 보이지 않았으나, 복합 결과(심혈관질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원)는 17% 감소시켰습니다. 

 

SGLT2 억제제 안전성

 

SGLT2 억제제는 일반적으로 부작용이 적고, 내약성이 우수한 편입니다. 가장 흔한 부작용은 칸디다에 의한 생식기 진균 감염으로, 보통 경증부터 중등도이며, 쉽게 치료됩니다.

 

주요 부작용

• 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis, DKA)
• 진균성 생식기 감염(mycotic genital infections) ; 대부분의 감염은 경증에서 중등도이며  간단한 항진균 치료로 며칠 이내 조절가능
• 요로감염(urinary tract infections) ; 재발성 요로감염, 도뇨 카테터 사용 환자 등, 요로감염의 위험이 매우 높은 환자에 서는 SGLT2 억제제를 투여하지 않는 것을 권장
• 급성 신손상(acute kidney injury)

 

SGLT2 억제제는 저혈당이나 체중증가와 관련이 없고,
인슐린 저항성이나 남아있는 인슐린 분비능에 관계없이 2형당뇨병의 모든 단계에서 사용할 수 있다.
또한 심혈관이나 신질환의 위험성이 높은 당뇨병 환자에서 권장된다.

Reference

J Korean Diabetes 2021;22:113-125